研究开发
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第二代选择性RET抑制剂
APS03118是志健金瑞自主研发的第2代选择性RET抑制剂。临床前研究表明,APS03118是一种高效选择性RET抑制剂,对其他激酶和非激酶靶点几乎不具有抑制作用,与此同时APS03118在纳摩尔水平对各种RET融合和突变显示出强效抑制活性,包括导致第1代RET抑制剂耐药的守门员V804突变、溶剂前沿G810突变等。在小鼠模型中APS03118具有剂量依赖性抗肿瘤活性,且耐受性良好,同时APS03118在小鼠颅内肿瘤模型中显示出良好的脑肿瘤抑制活性,可诱导小鼠脑肿瘤完全消退,并显著延长动物的存活时间。在从临床前内部头对头研究数据表明,APS03118和其它及已上市的RET抑制剂相比拥有更强的肿瘤抑制活性和更好的耐受性,是潜在的同类最优项目。志健金瑞目前已在美国FDA申请针对RET阳性的晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。

作用机制:


RET激酶的生理和致癌活化


第二代选择性RET抑制剂(图1)


RET的致癌激活通过两种遗传机制发生:体细胞RET融合,

体细胞和生殖细胞RET突变 2020. Carcinogenesis


第二代选择性RET抑制剂(图2)


结构模型显示RET抑制剂与RET中的G810R/S/C/V溶剂

前沿突变之间的相互作用抑制了药物与靶位点的结合。

2020 . J Thorac Oncol ; 2020. NACLC


       

RET 基因发生点突变或与其他基因发生融合突变可促使RET突变蛋白逃脱配体调控,自我磷酸化强化、信号转导功能增强,进而持续激活参与正常细胞分化和增殖的下游信号通路,如RAS、MAPK、PI3K和JAK-STAT通路,诱发肿瘤发生与发展。


APS03118是一种高度选择性、ATP竞争性的小分子RET抑制剂,可逆性非公价结合于RET蛋白ATP结合位点,阻断ATP与靶蛋白结合并阻止RET下游信号传导,进而抑制肿瘤生长。并且由于APS03118的独特结构,避免了与溶剂前沿突变位点的相互作用,对现有选择性RET抑制剂引发的耐药同样有较好的治疗效果


适应症:

    

现有研究表明,APS03118具备对RET突变的泛癌种治疗潜能,对相关多种实体瘤有效。在发病率最高的非小细胞肺癌中有约1-2%的患者有RET融合及重排,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%。在甲状腺癌患者中,90%的甲状腺髓样癌可检测出RET基因突变,10%-20%的患者会出现RET基因融合。此外低于1%多种实体瘤如胸膜间皮瘤,结直肠癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌及胰腺癌等会出现RET基因融合。从2019年的全球肿瘤发病数据估算,全球约7-8万晚期实体瘤患者能从RET抑制剂单药疗法中受益。此外,RET抑制剂已显示出与其他靶向疗法(如靶向EGFR抑制剂耐药后RET突变)的协同作用,有潜力与多种靶向癌症疗法产生协同效应,成为RET突变诱导的无应答及难治性患者治疗的首选药物。

 

       

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