当第一代选择性RET抑制剂耐药，患者还能走向何方?在2026年ASCO年会上，一款来自中国的新一代高活性RET抑制剂APS03118，给出了令人振奋的早期答案。

        北京时间2026年6月1日，在美国芝加哥举行的2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，新一代高活性RET抑制剂APS03118治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅰ期临床研究结果以海报形式正式公布（摘要编号#8617）。该研究由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授担任主要研究者。结果显示，APS03118在既往选择性RET抑制剂（SRI）治疗失败以及初治的RET融合阳性NSCLC患者中均展现出高度可期的抗肿瘤活性，安全性可控、可预测，数据截止日期为2026年2月28日。

 核心看点

◆ SRI在靶耐药（无旁路激活）: 中位PFS 7.39 个月、DCR 81.0%——在国际上尚无标准治疗方案的耐药场景中，展现出处于前沿水平的生存获益。

◆初治患者: ORR 87.5%、DCR 93.8%,缓解率位居同类已获批药物前列;中位 PFS 尚未达到,显示出持久的无进展生存趋势,长期生存获益值得期待。

◆ 攻克最难的 G810X 溶剂前沿突变: 在G810S/G810C患者中实现确认缓解，靶病灶最大缩小达47%。

◆ 独特机制与全球布局: RET + YES1 （SRC 家族激酶）双重抑制、良好透脑活性；中国自主研发，已获美国FDA快速通道资格。

图1 ASCO 2026 现场壁报 （Abstract #8617）

    ■ 研究背景: 一个国际公认、全球尚无标准治疗方案的难题

        RET基因融合是NSCLC中明确的致癌驱动因素，约见于1%–2%的患者。第一代选择性RET抑制剂（SRI，如塞普替尼、普拉替尼）在SRI初治患者中取得了令人瞩目的疗效。然而，获得性耐药几乎不可避免。一旦患者在SRI治疗后进展——尤其是出现以RET G810X（溶剂前沿突变）为代表的“在靶耐药”——目前全球范围内尚无获批的有效疗法，是国际RET领域共同面对、亟待突破的核心未满足临床需求。正是瞄准这一难题，APS03118应运而生。

        APS03118是一款新一代高活性RET多机制抑制剂，对包括RET G810X 在内的多种耐药相关突变具有强效抑制活性，同时还具备对YES1（SRC 家族激酶）的强效抑制作用。已有研究提示，RET与SRC的联合抑制不仅可显著增强RET抑制剂在RET融合阳性NSCLC细胞中的疗效，更具有恢复SRI耐药细胞敏感性的潜力——这正是APS03118区别于现有RET抑制剂的独特设计。

    ■ 研究设计

        这是一项多中心、开放标签的 Ⅰ 期临床研究（NCT05653869），分为剂量爬坡（Ⅰa）与剂量扩展（Ⅰb）两个阶段，共入组108 例患者，其中NSCLC患者 89 例。研究按既往治疗背景对NSCLC亚组（n=66）进行精细分层，涵盖初治、既往非RET系统治疗及既往SRI治疗（含 6 种不同 SRI）人群，并进一步按是否合并旁路激活区分耐药机制。疗效按 RECIST v1.1 评估，安全性按 CTCAE v5.0 评估。

图2. 研究设计与 NSCLC 亚组分层

    ■ 疗效结果

        亮点一，SRI 在靶耐药患者:直击全球性空白。研究采用生物标志物分层。在既往SRI失败、无已知旁路激活的“在靶耐药”患者中（21例可评估），观察到5例 PR + 12 例 SD，DCR 达 81.0%。

图3. 既往 SRI 治疗失败、无已知旁路激活患者的靶病灶最佳变化瀑布图

        更关键的是生存获益。Kaplan-Meier曲线显示：无旁路激活患者的中位PFS达到7.39个月，而合并旁路激活患者的中位PFS仅1.48个月，两组形成鲜明对比。在SRI 治疗失败这一国际上尚无标准治疗方案的场景下，7.39个月的 mPFS 代表了该领域目前已报道的前沿疗效数据之一，显示出区别于现有选择的生存获益潜力。

图4. 既往 SRI 治疗患者无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier 曲线

表1.  APS03118 在各 NSCLC 亚组的疗效汇总（各亚组可评估例数与数据截点可能不同）

        亮点二，初治患者:高缓解、持久获益。在可评估的初治NSCLC患者中（16例，14例 PR + 1 例 SD），客观缓解率（ORR）达87.5%，疾病控制率（DCR）93.8%，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，多名患者持续治疗超过16个月。这一疗效与现有全球获批SRI在初治人群中的表现相当，印证了APS03118“既能打耐药、也能打一线”的潜力。

图5. 初治 NSCLC 患者靶病灶最佳变化瀑布图

图6. 初治患者治疗持续时间(DOT)泳道图(箭头表示治疗仍在进行中)

       亮点三，攻克 G810X 的真实病例。G810X溶剂前沿突变是导致一代SRI耐药、且最难靶向的在靶耐药之一。两例携带该突变的患者展现出显著活性：一例G810S患者（39 岁男性）既往接受KL590586治疗2年后耐药，换用APS03118治疗6个周期即达确认部分缓解（cPR），靶病灶缩小47%，目前仍在持续治疗；一例G810C患者（55岁女性）既往接受逾3线治疗、含2种SRI，使用APS03118后靶病灶缩小约20%，肿瘤持续退缩。在国际公认最难攻克的耐药突变上实现确认缓解，体现出APS03118在靶耐药攻坚上的领先能力。

    ■ 安全性结果

        APS03118整体耐受良好，绝大多数治疗相关不良事件（TRAE）为1/2级且可逆；最常见者为肌酸激酶（CPK）、AST、ALT升高，多发生于第1~3周期，第5周期后罕见。剂量爬坡阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），因TRAE永久停药率仅4.6%。

表2.发生率 ≥20% 的常见治疗相关不良事件(全人群 n=108)

    ■ 研究价值与国际意义

        RET抑制剂耐药是一个超越国界的全球性临床难题。对于在第一代SRI治疗后进展的患者，目前国际上并无获批的标准方案。近期发布的RET MAP真实世界登记研究（Marinello 等，2025 ASCO 摘要 #8646，纳入 354 例接受一代RET抑制剂治疗的病人）显示：SRI进展后以同类一代RET抑制剂再挑战的疗效十分有限——33例接受RET抑制剂再挑战，其中22例接受单药再挑战， ORR 仅 18%、中位 PFS 仅 2.17 个月，即便在9例联合其他靶向药的再挑战患者中，ORR 也仅 20%、中位 PFS 4.0 个月，清晰反映出这一人群“缺乏有效方案”的现状。

表3.SRI 进展后不同治疗策略的疗效参照。¹ 引自 RET MAP 真实世界登记研究（Marinello 等，2025ASCO #8646，n=354）;² 本研究数据为跨研究描述性参照，非头对头比较

        与之形成鲜明对照，APS03118在既往SRI失败、无旁路激活的“在靶耐药”人群中实现DCR 81.0%、中位PFS 7.39个月，并在最难攻克的G810X溶剂前沿突变上实现确认缓解——在国际尚无获批标准治疗方案的耐药场景中，展现出处于前沿水平的生存获益。本研究以 精准生物标志物分层结合RET + YES1双机制设计，在初治人群比肩全球获批方案的同时，正面回应了SRI耐药这一国际公认难题。作为一款中国自主研发、获美国FDA快速通道资格的原创新药，APS03118代表了中国创新药以原创科学回应全球未满足临床需求的前沿探索。随着更大样本、更长随访及全球多中心研究的推进，有望为全球 RET 融合阳性 NSCLC 患者带来更确定、更持久的生存希望。

图7. 主要研究者陆舜教授与周箴教授于 ASCO 2026 壁报现场

主要研究者之一周箴教授与志健金瑞首席医学官（CMO）葛宝铭于 ASCO 2026 壁报现场

■ 关于 APS03118

        APS03118 是由北京志健金瑞生物医药科技有限公司自主研发的新一代高活性 RET 多机制抑制剂，采用全新的三环铰链结合骨架设计。临床前研究显示，其对野生型 RET 及多种耐药突变——包括溶剂前沿（G810R/S/C）、守门员（V804M/L/E）、屋顶（L730I/M）与铰链（Y806C/N/H）等——均具有强效抑制活性，并对 YES1 具有额外抑制作用，且具备良好的中枢神经系统渗透性。APS03118 已获得美国 FDA 快速通道资格，并已获 FDA 与中国 NMPA 的 IND 批准。

■ 关于志健金瑞

        北京志健金瑞生物医药科技有限公司是专注于癌症精准治疗的生物医药高科技公司，通过深入探索致癌驱动基因、蛋白结构和功能、合成药物化学，专注肿瘤驱动基因药物研发。志健金瑞旨在探索生命科学，创新精准癌症治疗，以突破性的肿瘤精准疗法为全球癌症患者寻求新生希望。

数据来源

1, 2026 ASCO Annual Meeting, Shun Lu et al. Safety and efficacy of APS03118, a next-generation RET inhibitor, in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from a phase I clinical trial. J Clin Oncol 44, 8617-8617 (2026). DOI: 10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8617; 临床试验注册号:NCT05653869. 文中图表均引自该研究 ASCO 2026 海报。

2, Marinello A, et al. Rechallenge with first-generation RET inhibitors in RET-rearranged NSCLC pretreated with selpercatinib or pralsetinib: Results from the RET MAP registry. 2025 ASCO Annual Meeting, Abstract #8646.