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RET蛋白是一种膜受体酪氨酸激酶，RET基因的突变和融合可以导致RET信号通路过度激活，从而导致肿瘤的发生和发展，RET异常激活是多种肿瘤的关键驱动因素。

目前靶向RET药物较少，仅有第一代RET抑制剂塞普替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）附条件批准上市，这两种药物均已发生耐药并导致患者疾病进展，且尚未有药物解决RET耐药突变问题，存在巨大未满足的临床需求。

图片来源：Clin Cancer Res 2020;26:6102-11

APS03118是拥有完全自主知识产权的小分子药物，是一种新型强效、高选择性的第二代RET抑制剂。APS03118通过选择性抑制RET蛋白，阻断RET蛋白下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和分化。

临床前研究显示，APS03118作用机理明确，体内外生物学活性一致。据了解，第一代RET抑制剂耐药机制主要为溶剂前沿突变(SFMs)RET G810R/S/C，此外还包括屋顶突变RET L730I/M、守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。APS03118对上述耐药突变均具有较好的抑制效果，尤其在溶剂前沿突变G810R小鼠异种移植模型中具有显著的抑瘤效果，APS03118治疗组给予30mg/kg显示出高达90%抑瘤率，并且耐受性良好。

APS03118在468种激酶选择性实验中对其它激酶几乎没有抑制作用，对RET具有高度选择性，具有副作用小和安全性高的特点。APS03118在小鼠脑肿瘤模型中具有强效抑瘤活性，APS03118治疗组肿瘤完全消退，小鼠存活率为100%,意味该产品可能对脑转移肿瘤患者有治疗优势，这也提示其具有广泛的临床应用前景。

志健金瑞研发副总裁钟俊博士表示：“很高兴APS03118临床试验在国内获批，该产品对RET多种突变具有更强的抑制效果，不仅可以有效克服第一代选择性RET抑制剂引起的耐药，而且在一线治疗中也表现出较大潜力，此次获批临床将推动国内最新癌症治疗方案与国际同步，为更多癌症患者带来了生存的希望。我们将全力推进临床研究，期待APS03118早日获批上市，切实惠及广大患者。”

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